外周神经损伤后的功能恢复是神经工程与再生医学领域的重要研究方向。电刺激已被广泛认为是促进外周神经损伤后功能恢复的有效策略，可通过调控细胞膜离子通道活动，进一步引发与神经功能和组织修复相关的分子及细胞响应。已有临床前和临床研究表明，电刺激在外周神经再生和功能恢复中具有重要作用。然而，传统电刺激系统通常依赖有线连接或植入式电池，不仅限制了植入便利性和患者活动自由度，也可能带来长期机械疲劳、材料降解、维护需求以及生物安全性等问题。
目前，无线、无电池电刺激系统已成为解决相关难题的重要研究方向。其中，电感耦合系统可通过外部射频信号向可穿戴或植入式装置无线供能，但其通常需要集成电路或芯片对接收信号进行稳压和频率转换，同时依赖较大线圈以保证能量传输效率，这导致装置结构复杂、体积增大，且工作距离往往受限。近年来，压电材料因能在机械形变下产生电脉冲，被用于构建无线电刺激系统，有助于实现小型化和无电路设计。然而，现有压电刺激器多依赖自身运动或超声驱动：自身运动易造成刺激脉冲不稳定，而超声驱动则存在组织热损伤、空化效应以及需贴近皮肤等限制。因此，开发一种结构紧凑、无电路、且能远距离稳定工作的无线神经刺激器仍是一个重要需求。
针对这一问题，研究团队设计了一种基于磁-机-电转换机制的毫米级无线神经刺激器。该装置以磁-机-电悬臂梁换能器为核心，整体尺寸为3 × 10 × 5 mm，由微型钕铁硼磁体、Metglas悬臂梁和BTO压电陶瓷构成。在低频交变磁场作用下，磁性质量块驱动悬臂梁发生机械振动，进而使BTO压电陶瓷产生应力并直接输出适用于神经刺激的电脉冲。该装置采用PDMS封装，以提高整体生物相容性，并避免复杂电路的引入。研究结果表明，该系统可在距离线圈16 cm处（线圈中心位置）稳定工作，30天连续运行后信号衰减低于10%，并在9天细胞培养中未观察到显著细胞凋亡。
1.构建无电路、毫米级、远程无线的植入式神经刺激平台
研究团队提出的MME悬臂梁换能器通过磁场驱动机械振动，并进一步利用BTO压电陶瓷实现机械能到电能的转换，从而在无需植入电池和复杂电子电路的情况下产生神经刺激信号。该装置的核心结构包括NdFeB磁性质量块、由多层Metglas片和环氧树脂构成的悬臂梁，以及涂覆导电银浆的BTO压电陶瓷。与传统依赖电路调制或近距离耦合的无线刺激系统相比，该装置以材料和结构本身完成能量转换，并实现了16 cm的远程工作距离，为植入式无线神经调控提供了更简洁的装置设计思路。
2. 优化MME换能器结构与电刺激参数，实现适用于神经刺激的稳定输出
研究团队系统优化了悬臂梁长度、BTO压电陶瓷长度以及磁性质量块排布对输出性能的影响。结果显示，由1 × 10 mm Metglas悬臂梁、1 × 3 × 1 mm BTO压电元件和3+3磁体阵列构成的结构在测试结构中表现出最高电压输出。该设计在60–100 Hz频率范围内可实现至少6 mV的最大电压输出，并在最终治疗电极设计下对应约60 mV/cm的电场强度，处于神经刺激所需的有效阈值范围内。进一步的体外参数优化显示，在60 mV/cm、60 Hz、每次10 min的条件下，可在兼顾装置小型化和刺激效果的基础上实现较好的神经细胞响应。
3. 验证无线电刺激对PC12细胞神经样分化和突起生长的促进作用
在体外实验中，研究团队将MME悬臂梁换能器固定于3D打印支架中，并置于亥姆霍兹线圈产生的磁场内，通过电极对接种PC12细胞的载玻片施加刺激。在优化条件下，即60 Hz、60 mV/cm、每天10 min、连续5天刺激后，免疫荧光结果显示，刺激组PC12细胞的神经突起生长明显增强。定量结果表明，具有神经突起的细胞比例由对照组的18%提高至刺激组的55%，最大神经突起长度由22 μm增加至41 μm。基因表达分析进一步显示，与神经结构、功能和细胞内信号相关的多个标志物发生上调，说明该平台能够促进PC12细胞神经样分化和突起延伸。
4.在大鼠坐骨神经损伤模型中实现神经再生、肌肉保护和运动功能恢复
研究团队进一步在大鼠坐骨神经挤压损伤模型中验证该无线神经刺激器的体内修复效果。实验设置包括正常组、损伤组、仅磁场组、仅装置组和装置刺激组。装置刺激组在60 Hz、2 Oe外部磁场下接受无线电刺激，每次10 min，每两天一次，持续4周。结果显示，装置刺激组的坐骨神经功能指数明显优于损伤组和仅装置组，提示运动功能恢复得到改善。第4周时，装置刺激组腓肠肌质量恢复至正常对照的82%，而损伤组、仅磁场组和仅装置组分别为41%、43%和59%。Masson染色进一步显示，装置刺激组肌纤维面积保留为82%，明显高于损伤组、仅磁场组和仅装置组。在神经组织修复方面，甲苯胺蓝染色显示，装置刺激组有髓神经纤维面积达到76%，而损伤组、仅磁场组和仅装置组分别为17%、18%和37%。βIII-Tubulin免疫荧光结果显示，装置刺激组阳性表达比例为75%，高于损伤组、仅磁场组和仅装置组的20%、17%和31%。同时，S100免疫荧光染色显示，装置刺激组S100阳性比例为74%，而损伤组、仅磁场组和仅装置组分别为11%、13%和26%。这些结果表明，该MME悬臂梁刺激器在施加电刺激后能够促进神经再生、调节胶质细胞相关修复过程，并在较短观察周期内改善大鼠坐骨神经损伤后的运动功能恢复。
Figure 1. 无线电刺激治疗装置及其工作机制的示意图。（A）MME换能器整体结构的示意图，以及展示其主要组成部件层状结构的爆炸示意图。（B）植入式装置的照片，以及植入该装置的模型大鼠在交变磁场中接受治疗的示意图。（C）MME换能器系统运行过程的工作流程图。
Figure 2. 基于悬臂梁的MME换能系统的结构优化。（A）示意图展示了MME换能器在交变磁场作用下产生电势的过程。（B）MME换能器暴露于交变磁场时所产生电信号的统计表征。（C）在不同磁场强度（0.5–2.5 Oe）和激励频率（60–100 Hz）条件下，用于优化悬臂梁长度的仿真结果（曲面）与实验测量结果（点）的三维对比图（悬臂梁长度：6 mm、8 mm、10 mm；压电陶瓷长度：2 mm；配重模式：单配重）。（D）在不同磁场强度（0.5–2.5 Oe）和激励频率（60–100 Hz）条件下，用于优化压电陶瓷长度的仿真结果（曲面）与实验测量结果（点）的三维对比图（压电陶瓷长度：2 mm、3 mm、4 mm；悬臂梁长度：10 mm；配重模式：单配重）。（E）在固定磁场强度（2 Oe）下，比较不同磁性配重构型——模式1（1和1 + 1配重）——在60–100 Hz频率范围内仿真结果（实线）与实验结果（点）的折线图（悬臂梁长度：10 mm；陶瓷长度：3 mm）。（F）在固定磁场强度（2 Oe）下，比较不同磁性配重构型——模式2（2、2 + 1和2 + 2配重）——在60–100 Hz频率范围内仿真结果（实线）与实验结果（点）的折线图（悬臂梁长度：10 mm；陶瓷长度：3 mm）。（G）在固定磁场强度（2 Oe）下，比较不同磁性配重构型——模式3（3、3 + 1、3 + 2和3 + 3配重）——在60–100 Hz频率范围内仿真结果（实线）与实验结果（点）的折线图（悬臂梁长度：10 mm；陶瓷长度：3 mm）。（H）总结不同磁性配重构型下输出分布的热图。
Figure 3. 电刺激参数优化。（A）使用信号发生器对PC12细胞进行电刺激的实验装置示意图。两个电极之间的距离为1 cm。在该配置下，信号发生器输出30 mV、60 mV和90 mV时，分别产生30、60和90 mV/cm的电场强度。（B）刺激参数优化的设计概述，包括刺激持续时间（每次2、5和10 min）、电场强度（30、60和90 mV/cm）以及电场频率（60 Hz、100 Hz和300 Hz）。（C）不同刺激持续时间处理后PC12细胞的代表性免疫荧光图像，包括每次2、5、10 min（电场强度：60 mV/cm；电场频率：60 Hz）。（D）不同刺激持续时间下具有神经突起细胞比例的定量分析。（E）不同刺激持续时间下PC12细胞最大神经突起长度的统计分析。（F）不同电场强度处理后PC12细胞的代表性免疫荧光图像，包括30 mV/cm、60 mV/cm、90 mV/cm（刺激持续时间：每次10 min；电场频率：60 Hz）。（G）不同电场强度下具有神经突起细胞比例的定量分析。（H）不同电场强度下最大神经突起长度的统计分析。（I）不同电场频率处理后PC12细胞的代表性免疫荧光图像，包括60 Hz、100 Hz和300 Hz（刺激持续时间：每次10 min；电场强度：60 mV/cm）。（J）不同电场频率下具有神经突起细胞比例的定量分析。（K）不同电场频率下最大神经突起长度的统计比较。在所有免疫荧光图像中：蓝色，Hoechst，细胞核染色；绿色，βIII-Tubulin，神经元标志物。
Figure 4.基于悬臂梁结构的MME换能器刺激引发的体外细胞响应。（A）使用基于悬臂梁结构的MME器件进行体外细胞刺激的实验装置示意图。电极间距为1 mm，器件输出6 mV时可产生60 mV/cm的电场。（B）MME器件基底的生物相容性评估，包括定量分析和活/死细胞染色图像（绿色：Calcein-AM，活细胞标记物；红色：碘化丙啶（PI），死细胞标记物）。（C）MME器件在30天内长期输出稳定性的定量分析。（D）PC12细胞经MME器件连续刺激（Stim.）5天后的免疫荧光染色图像（蓝色：Hoechst；绿色：βIII-Tubulin）。（E）连续刺激5天后具有神经突起的PC12细胞比例的定量分析。（F）PC12细胞经5天刺激后最大神经突起生长长度的统计分析。（G）PC12细胞经5天刺激后的相对mRNA表达水平。
Figure 5.图5使用无线电刺激装置修复大鼠模型中的坐骨神经损伤。（A）动物模型中植入装置的示意图及相应照片。（B）在损伤后1、2、3和4周，对损伤组（Injured）、仅磁场组（Mag.）、装置刺激组（Device + Stim.）和仅装置组（Device）的坐骨神经功能指数（SFI）进行定量分析。（C）修复后第4周，损伤组（Injured）、仅磁场组（Mag.）、装置刺激组（Device + Stim.）和仅装置组（Device）之间腓肠肌质量的比较。（D）代表性Masson三色染色图像，显示各组腓肠肌的横截面形态。（E）各组坐骨神经横截面的代表性甲苯胺蓝染色图像。（F）各组坐骨神经组织中S100蛋白的代表性免疫荧光染色图像。（蓝色：Hoechst；绿色：S100，左上角为2.5倍放大图像）。（G）各组坐骨神经切片中βIII-Tubulin的代表性免疫荧光染色图像。（蓝色：Hoechst；绿色：βIII-Tubulin，左上角为2.5倍放大图像）。（H）基于Masson染色分析对各组肌纤维面积比进行定量。（I）基于甲苯胺蓝染色切片对各组染色神经纤维面积进行定量。（J）各组S100阳性面积相对于总细胞核面积的定量分析。（K）各组βIII-Tubulin阳性染色面积的定量分析。
该工作提出了一种面向外周神经损伤修复的毫米级植入式磁-机-电无线电刺激平台。研究团队以BTO压电陶瓷为核心功能材料，构建了由磁性质量块、Metglas悬臂梁和压电陶瓷组成的磁-机-电换能结构，使装置能够在低频交变磁场作用下产生机械振动，并进一步通过压电效应将磁场能量转换为可用于神经刺激的电脉冲。该系统在结构上避免了复杂电子电路和植入电池的使用，同时通过PDMS封装和一体化支撑结构实现了对植入环境的适应。研究结果表明，该装置能够在距离磁场源16 cm的位置稳定工作，并在体外促进PC12细胞神经突起生长和神经样分化，在大鼠坐骨神经损伤模型中进一步促进神经再生、缓解肌肉萎缩并改善运动功能。该研究从材料选择、结构优化、刺激参数筛选到体内外功能验证，形成了较为完整的无线植入式神经刺激系统研究路径。
该研究为面向外周神经损伤修复的无线、无电池、无电路植入式生物电子治疗提供了新的器件平台和系统思路。与传统依赖导线连接、植入电池或集成电路的电刺激系统相比，该磁-机-电换能器通过低频磁场驱动悬臂梁振动，并利用BTO压电陶瓷直接产生电输出，从而在装置小型化、植入稳定性和远距离无线驱动方面展现出潜在优势。在细胞实验中，该平台显著提高了PC12细胞中具有神经突起细胞的比例和最大神经突起长度；在大鼠坐骨神经损伤模型中，装置刺激组表现出更好的坐骨神经功能指数、腓肠肌质量保留、髓鞘化神经纤维面积以及S100和βIII-Tubulin相关组织学指标。总体而言，该工作不仅展示了一种基于BTO压电陶瓷的毫米级磁-机-电换能器，也证明了通过材料、力学结构与无线磁场驱动方式的协同设计，可以为下一代植入式神经调控和生物电子治疗系统提供新的技术基础。
近日，该研究以《基于钛酸钡压电陶瓷的毫米级植入式磁-机-电换能器实现损伤坐骨神经的远程无线电刺激》（A Millimeter-Scale Implantable Magneto–Mechano–Electric Transducer Based on BTO Piezoelectric Ceramics for Remote Wireless Electrical Stimulation of Injured Sciatic Nerves）发表在《先进科学》（AdvancedScience），西安交通大学生命科学与技术学院张晓慧教授、叶芝露助理教授，西安交通大学电子学院刘明教授为该论文通讯作者，生命科学与技术学院博士研究生王艺璟为本文的第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。
张晓慧，西安交通大学生命科学与技术学院教授，国家级青年人才，长期致力于柔性传感与健康监测、功能生物材料与组织损伤修复等相关领域研究。迄今已在AdvancedFunctionalMaterials, AdvancedScience, npj Flexible Electronics, ACS Nano, Biomaterials等国际知名学术期刊发表SCI论文80余篇。
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