乳腺癌发病率高，自2020年起居所有癌症之首，成为全球第一大癌症。乳腺癌具有肿瘤异质性，通常伴随独特的肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME），其与肿瘤的发生发展、侵袭转移以及治疗响应密切相关。因此靶向TME是提高肿瘤治疗效果的关键途径，例如通过靶向生化微环境（如过表达的酶）设计智能响应药物，增强药物递送，提高治疗效果。然而由于TME的复杂性以及个体的差异性，目前靶向肿瘤生化微环境的治疗仍然存在肿瘤耐受及复发转移等问题，效果仍不尽如人意。随着肿瘤力学微环境（如固体应力、流体压力、基质刚度和微结构）成为新的肿瘤特征，靶向肿瘤力学微环境成为新的治疗思路。肿瘤细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）是肿瘤力学微环境的主要载体，致密且高度交联的复杂网络结构构成了治疗性药物传输的重要物理屏障。靶向 ECM的“力治疗”，是肿瘤“力治疗”的重要方向，不仅有望抑制肿瘤生长，还可以促进治疗性药物向致密的实体瘤中传递，从而增强治疗效果，最终起到力-化协同治疗的目的。因此，基于乳腺癌独特的生化和力学微环境进行力-化协同治疗值得进一步研究。
图1 力-化协同策略治疗乳腺癌示意图
围绕乳腺癌治疗的临床重大需求，西安交通大学生命学院仿生工程与生物力学研究所（BEBC）以交大“大医科＋强工科”模式为载体，充分利用多学科交叉和理工医融合的优势，与西安交通大学第一附属医院肿瘤内科郭卉教授团队合作，系统探究了影响化疗效果的生化和力学因素，并实现力-化协同治疗乳腺癌。
图2 力-化协同治疗可以抑制乳腺肿瘤生长
研究团队通过对临床乳腺癌样本进行免疫组化分析发现醌氧化还原酶1 （NAD(P)H quinone oxidoreductase 1, NQO1）在乳腺癌中高表达，为设计合成NQO1响应的智能药物奠定了基础；通过分析表征临床肿瘤的胶原含量及其对药物扩散的影响，发现肿瘤组织ECM含量明显高于癌旁组织，显著阻碍药物分子向深层肿瘤的渗透扩散。基于以上临床样本统计分析结果，团队开发了一种基于ECM调节剂和TME响应药物的联合治疗策略，尝试通过力-化协同策略治疗乳腺癌。首先，通过构建TME响应性药物（NQO1-SN38），发现其具有刺激响应性和药物控制释放能力；然后，通过赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase, Lox）抑制剂β-氨基丙腈（β-Aminopropionitrile, BAPN）抑制Lox酶活性来调节ECM，发现BAPN抑制可以显著减少胶原沉积并增强药物渗透。最后，通过对体外3D模型和体内动物模型的系统研究，发现力-化联合策略显示出卓越的协同治疗效果。该工作不仅揭示了药物特异性以及肿瘤力学微环境对化疗效果的影响机制，且提出了通过力-化联合策略有效治疗乳腺癌，为更多与TME异常相关的癌症治疗提供了方法指导。
研究成果以“Lox抑制剂与刺激响应药物联合用于乳腺癌的力-化协同治疗” （Combination Therapy of Lox Inhibitor and Stimuli-Responsive Drug for Mechanochemically Synergistic Breast Cancer Treatment）为题，在国际期刊《先进保健材料》（AHM）上在线发表。西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室为该论文的第一作者单位和通讯作者单位。文章第一作者为西安交通大学生命学院博士生朱珊珊，通讯作者为西安交通大学生命学院徐峰教授、西安交通大学第一附属医院郭卉教授和西安交通大学生命学院何晓聪副教授，文章其他作者包括博士生张天、高欢、西安交通大学生命学院靳国瑞教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授。该工作得到了国家自然科学基金的资助。
西安交通大学仿生工程与生物力学研究所（BEBC）围绕“科学研究-技术研发-工程应用-临床推广”的学术思想和“临床问题（BED）-实验室研究（BENCH）-临床应用（BED）”的研究思路，在肿瘤力学微环境领域开展了从组织到细胞和分子尺度的多尺度生物热-力-电耦合学等基础和应用研究，为阐明重大疾病的发病机理和临床诊疗提供有效的理论指导和技术方案。特别是近年来，在生物力学和力学生物学的研究基础上，通过工程学手段，将不同尺度的力学调控引入疾病治疗，开展了一系列力医学 (mechanomedicine) 研究，相关代表性研究成果发表于Nature Materials（2017, 2022）、Nature Chemistry (2019)、Nature Biomedical Engineering (2020, 2021)、PNAS (2022, 2023)、Nature Communications (2021, 2022, 2023)、Science Advances (2019) 等期刊。
论文链接：https://doi.org/10.1002/adhm.202300103
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