你有没有过这样的经历：手指被割伤后，伤口早已愈合，但指尖却持续麻木数月，甚至再也恢复不到从前的灵敏？这背后，往往是外周神经损伤在作祟。外周神经损伤极为常见，且功能恢复常不理想，超过半数患者遗留不同程度的肢体功能障碍。损伤后，神经元会启动自我修复。这场修复的总指挥是钙离子——它向神经元发出“开始生长”的信号,但钙是一把不折不扣的双刃剑,如果信号不足，修复无法启动，但信号过强，又会直接导致神经元死亡。这个进退两难的矛盾，在科学上被称为“钙悖论”。然而，对于能够绕开全局钙毒性、实现精准修复的钙信号机制，目前仍缺乏系统认识。
8月25日，西安交通大学生命学院黄荣特聘研究员、王昌河教授与同济大学附属同济医院张卓玉医师团队合作在国际知名期刊《Advanced Science》发表题为《TRPC3驱动的钙微域指导周围神经再生，对中枢神经元具有保护意义》“TRPC3-Driven Calcium Microdomains Instruct Peripheral Nerve Regeneration With Protective Implications for Central Neurons”的研究论文，为上述问题提供了一个全新的回答。神经损伤修复的关键不在于钙的“总量”，而在于钙的“精准滴灌”方式——它是被精准投放到局部，还是无差别地淹没整个细胞。
研究团队在2025年发表于PNAS的工作中报道，外周感觉神经元（dorsal root ganglion neuron）中存在一种极其精密的钙信号模式——自发微域钙（spontaneous microdomain Ca2+, smCa）。它发生在细胞膜内表层极其微小的空间内（近100纳米深度，约合一根头发丝直径的千分之一），钙离子总量极少，却在纳米尺度上形成瞬时的微域高浓度钙热点。延续前期工作，团队采用高分辨全内反射荧光显微镜，研究进一步发现，这种“少而精”的微域钙信号，既能精准激活修复程序，又不会漫延至整个细胞引发毒性。通俗地讲，它如同一场精准的“局部降雨”，只浇灌需要修复的地方，而不会淹没整片田野。
驱动这场“精准降雨”的“开关”，是一种名为TRPC3的离子通道蛋白。研究团队首先基于背根神经节神经元的体外培养系统，结合药理筛选、转录组测序、功能获得和功能丧失等实验证明，TRPC3是自发微域钙信号的关键调控蛋白。进一步，研究团队发现，微域钙信号活跃的神经元，常常伴随较好的轴突再生，暗示微域钙信号可能驱动轴突再生。为了验证这一猜想，研究者同样采用药理筛选、功能获得和功能丧失等策略，揭示TRPC3-微域钙既是启动轴突再生的充分条件，也是必要条件——敲除TRPC3，修复严重受阻；而过表达TRPC3，再生能力则显著增强；下游通路方面，研究团队通过药理筛选发现，钙调蛋白Calmodulin通路参与自发微域钙向神经损伤再生的信号传递。
在体层面，研究团队在坐骨神经损伤的小鼠模型中，发现TRPC3的表达和微域钙活动均有显著上调，且阻断或敲除TRPC3可显著抑制神经纤维的重新生长和感觉功能的有效恢复；而过表达TRPC3则能促进神经修复，且干预Calmodulin得到一致的结果。上述结论预示着——外周神经损伤后，通过精准调控TRPC3-微域钙这个“修复开关”，有望加强身体的自我修复。
外周向中枢的进阶探索：已知多巴胺能神经元的进行性丢失是帕金森病的重要致病机制，如何保护多巴胺能神经元免于死亡是帕金森病的临床难题。研究团队在可再生的外周神经系统发现的微域钙促进神经损伤修复的机制，是否可能作用于难再生的中枢系统呢？研究团队发现，TRPC3高表达于正常中脑多巴胺能神经元中，且在帕金森病病理中，中脑多巴胺能神经元的TRPC3表达是显著下调的，提示TRPC3可能在帕金森病中发挥重要功能。为了探索TRPC3在帕金森病中的潜在功能，研究团队在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的中脑多巴胺能神经元中特异性挽救TRPC3的表达，发现能保护多巴胺能神经元免于死亡，维持多巴胺的分泌能力并改善运动功能；进一步，研究团队在人类胚胎干细胞诱导分化而来的多巴胺能神经元中进行了初步机制解析，如同前述的外周结论，发现TRPC3同样能促进人源多巴胺能神经元的微域钙活动和轴突生长，提示中枢系统的TRPC3可能通过调控再生-损伤的平衡来保护多巴胺能神经元。
综上，研究团队依托高分辨全内反射荧光显微镜，首先在可再生的外周神经元中发现TRPC3介导的微域钙活动，可以通过Calmodulin通路促进轴突的损伤修复，并改善感觉功能的恢复水平。进一步，研究者在难再生的中枢神经系统-中脑多巴胺能神经元中探索了TRPC3-微域钙的促修复功能，初步发现挽救TRPC3在中脑多巴胺能神经元的表达可以有效保护多巴胺能神经元免于死亡，维持多巴胺的分泌能力并改善帕金森病模型小鼠的运动功能。该研究指明了神经损伤修复领域一个值得期待的新方向：与其和全局钙信号的毒性正面交锋，不如转向如何精准地指挥钙离子，让它去该去的地方，精准发挥目标功能，有望为外周和中枢神经损伤相关的疾病治疗提供一定的理论指导。
机制总结图
论文的第一完成单位是西安交通大学生命学院神经科学中心、生物医学信息工程教育部重点实验室，共同第一作者为西安交通大学博士生卢钰、赵建博、谢振丽、硕士生王若琳以及雄安宣武医院王媛博士，西安交通大学黄荣特聘研究员、王昌河教授、同济大学附属同济医院张卓玉主治医师为共同通讯作者。整个研究开展过程得到了王变变、申楚菡、陈娅丽、姚靖宇、李子阳等同学的大力帮助，并得到西安交通大学徐华栋副教授、上海交通大学柴祖映研究员等合作者的指导。北京大学陈雷教授为本研究提供了人源TRPC3质粒。本研究还得到了西安交通大学实验动物中心与大型仪器共享平台的支持，以及国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、上海市卫健委研究基金等项目的资助。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77156
