近日，糖尿病领域的权威杂志Diabetologia(医学1区)接收了线粒体研究团队的最新研究成果“O-GlcNAcase deficiency suppresses skeletal myogenesis and insulin sensitivity through the modulation of mitochondrial homeostasis”。该研究首次揭示了N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(OGA)对线粒体蛋白修饰及线粒体稳态的调控，进而揭示糖尿病发生所伴随的骨骼肌功能失调的线粒体作用机制，为肌萎缩和糖尿病的药物研发提供新的靶点。论文的作者是王逊和冯智辉（共同一作），王雪强，杨靚，韩戍君，曹可，许洁，赵琳，张勇和刘健康。

骨骼肌功能失调，主要包括肌肉再生障碍和糖代谢异常，通常伴随蛋白质转录后修饰异常。骨骼肌作为高耗能器官，线粒体作为细胞的能量供应站，为骨骼肌提供所需能量，所以线粒体的功能对于骨骼肌功能起重要作用，但蛋白质转录后修饰，特别是糖基化修饰如何调节线粒体代谢和骨骼肌功能，其机制尚不明确。

所谓糖基化修饰是指O-(连接)-N-乙酰葡糖胺糖基化修饰，其通过修饰核蛋白、胞质蛋白和线粒体蛋白的丝氨酸和苏氨酸，进而改变蛋白的功能和稳定性。其中，N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(OGA)通过维持糖基化修饰的平衡，保持生物个体活性。刘健康教授团队的研究人员通过高脂饲喂小鼠和转基因db/db小鼠骨骼肌以及C2C12成肌分化模型研究发现，OGA在两种小鼠骨骼肌中表达下调。细胞实验发现，C2C12成肌细胞分化过程中，OGA表达上调。当OGA缺失后，线粒体生物合成的重要调节因子PGC-1α糖基化修饰增加，继而被泛素化降解，同时成肌细胞和肌管细胞线粒体蛋白糖基化修饰增加，导致线粒体功能障碍，进而抑制成肌分化和降低肌管细胞的胰岛素敏感性。本研究提出OGA作为调节骨骼肌功能的重要分子，为下一步肌萎缩和糖尿病的药物研发提供重要靶点。

本研究受到国家重点基础研究发展计划(2015CB553602和2014CB548200); 国家自然科学基金（81571050和31570777）等项目资助。